W dniu 26 czerwca 2014 r. Prezes oraz Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Immunologii Doświadczalnej i Klinicznej nadali Prof. dr hab n. med. Andrzejowi Lange medal PTIDiK im. Ludwika Hirszfelda za wybitny wkład w rozwój Immunologii w Polsce.

GRATULACJE SKŁADA
ZESPÓŁ DCTK
CZŁONKOWIE STOWARZYSZENIA NA RZECZ ROZWOJU DAWSTWA SZPIKU
CZŁONKOWIE SKJ SIWEK

Zarys wybranej działalności naukowej i związanej z nią działalności organizacyjnej

 

Kierunki badawcze:

Badanie wpływu czynników rakotwórczych na układ odpornościowy i interakcja pomiędzy układem odpornościowym a guzem nowotworowym.

Genetyczne uwarunkowania odpowiedzi immunologicznej w modelowych układach klinicznych.

Badania nad mechanizmami regulującymi możliwości układu odpornościowego w kontroli ekspansji nowotworowej u człowieka.

Przeszczepianie komórek progenitorowych układu krwiotwórczego: biologia i efektywność kliniczna przeszczepiania komórek krwiotwórczych

Rozwinięcie przedstawionych kierunków badawczych:

  1.   Badanie wpływu czynników rakotwórczych na układ odpornościowyBadania obejmowały pracowników zawodowo eksponowanych na klasyczne czynniki rakotwórcze a to: węglowodory aromatyczne i włókna azbestowe.

Węglowodory aromatyczne (18 – 21).

Wykazano immunosupresyjne i alergizujące działanie ekspozycji na benzen, toluen i ksylen. Zaburzenia odporności manifestowało się upośledzeniem produkcji immunoglobulin G z wyższymi wartościami immunoglobuliny klasy M. Wnioskowano upośledzenie syntezy białek odpornościowych – w natężeniu odpowiednim do liczby podziałów komórkowych zaangażowanych w procesie różnicowania się komórki odpornościowej –  widoczne  w badaniu IgG z następowym upośledzeniem regulacji immunologicznej w postaci upośledzenia ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego poziom produkcji immunoglobulin klasy M  (19). Stwierdzono również obecność leukoaglutynin w układzie autologicznym ze wzrostem miana po inkubacji z benzenem, toluenem i ksylenem (18).

Była to pierwsza obserwacja w literaturze, która udokumentowała działania benzenu i jego homologów na produkcję i regulację poziomu immunoglobulin; równoczesne wykazanie alergicznej skazy krwi dało przyczynek do uwzględnienia w patomechanizmie białaczki związanej z ekspozycją na węglowodory aromatyczne mechanizmu immunologicznego w postaci zaburzonej regulacji immunologicznej i upośledzenia granulopoezy również przez wywołany ekspozycją czynnik immunologiczny. Szło to w parze z zaburzeniem dojrzewania granulocytów z obniżeniem poziomu fosfatazy alkalicznej tych krwinek.

Komentarz: Cykl prac opublikowanych w czasopiśmiennictwie o zasięgu światowym, wielokrotnie cytowane w piśmiennictwie naukowym i zbiorczym podręcznikowym.

 

Włókna azbestowe

Kilkadziesiąt prac opublikowanych z tego zakresu wykazało po raz pierwszy w literaturze światowej istnienie u eksponowanych na azbest zespołu zaburzenia odporności o charakterze poliklonalnej hyperimmunoglobulinemii z rozwijającym się zespołem toczniowym w postaci pojawiania się przeciwciał przeciwjądrowych aż do jawnego obrazu tocznia rumieniowatego trzewnego i krążkowego (26). Udokumentowano istnienie upośledzenia odporności komórkowej w postaci ilościowego i czynnościowego zaburzenia (40,48). Upośledzenie to korelowało z indukowaną czynnikiem rakotwórczym reakcją autoodpornościową. Pierwsze badania wykonane w losowo wybranej grupie eksponowanych zostały uzupełnione i potwierdzone rozległym własnym badaniem epidemiologicznym (47,48). Wieloletnia obserwacja prowadzona była na kilkusetosobowej kohorcie eksponowanych na azbest. Istotnym odkryciem było wykazanie odmienności profilu zaburzeń immunologicznych u eksponowanych, którzy rozwijali zespół autoimmunologiczny lub nowotwór płuc (68,79). Stwierdzono, że narażeni na azbest, którzy rozwijali autoimmunologiczny zespół o charakterze skazy toczniowej charakteryzują się mniejszą podatnością na rozwój raka płuc, natomiast ci z eksponowanych, którzy nie są skłonni do poliklonalnej aktywacji humoralnej charakteryzują się większą podatnością na rakotworzenie. Ważnym uzupełnieniem tej informacji było stwierdzenie, że palenie papierosów zmniejszało objawy poliklonalnej aktywacji humoralnej. Istotnym odkryciem było powiązanie objawów poliklonalnej aktywacji humoralnej i niezwiązanego z tą aktywacją zwiększonego ryzyka raka z odrębnymi antygenami układu zgodności tkankowej. Podatność na poliklonalną aktywację humoralną z autoalergią (przeciwciała przeciwjądrowe) związana była z obecnością HLA-B8 natomiast podatność na azbestowe zwłóknienie płuc i na raka z B27 (32,41,51, 53, 56, 79)

Była to pierwsza obserwacja, która udokumentowała, że związane z układem HLA czynniki kształtujące profil reakcji układu odpornościowego na ekspozycję środowiskową mają swoje powiązanie z mechanizmami przeciwnowotworowego nadzoru immunologicznego.

Obserwacje kliniczne miały swoje odzwierciedlenie w prowadzonych pracach doświadczalnych. Wykazano po raz pierwszy w teście Amesa udział włókien azbestowych w prezentacji węglowodorów aromatycznych frakcji mikrosomalnej z następowym efektem mutagennym (57). Jeszcze bliżej kliniki była seria prac na temat wpływu azbestu i azbestu z adsorbowanym na nim 3-methylcholantrenem na indukcję hydroksylazy węglowodorów aromatycznych (AHH) w doświadczalnym układzie mysim (65). Model mysi został dobrany w taki sposób, że wykorzystane krzyżówki mysie charakteryzowały się podatnością na indukcje AHH i również podatnością na reakcje autoodpornościową. Podobny układ doświadczalny myszy F1 (NZBxC57Bl/6) wykorzystany został do badania wpływu azbestu i azbestu opłaszczonego 3-methylcholantrenem na układ odpornościowy i hematologiczny. Potwierdzono w mysim układzie doświadczalnym, że cechy genetyczne określające podatność na autoalergię (analog cech związanych u człowieka z HLA-B8) i cechy charakteryzujące łatwość indukcji (AHH) kształtują odpowiedź ustroju na czynniki modyfikujące odporność, które są karcinogenami (77,78).

Oba cykle prac nad wpływem węglowodorów aromatycznych i azbestu na układ odpornościowy w kontekście rakotworzenia należą do pionierskich w skali światowej i na trwałe weszły do literatury światowej. Świadczą o tym publikacje w renomowanych czasopismach europejskich i amerykańskich, wysoki indeks cytowań, umieszczenie wyników prac w pierwszych książkowych opracowaniach z zakresu toksykologii, immunologii i genetyki. Następstwem tego międzynarodowego uznania był wybranie mnie na członka rzeczywistego Akademii Nauk Collegium Ramazzini.

  1. Badania nad zróżnicowaniem genetycznym w aspekcie potencjału odpornościowego osobników w modelowych układach klinicznych. 

Pionierskie opracowania dotyczą następujących badań:

  1. Pierwsze w literaturze światowej udokumentowanie związku pomiędzy pojawianiem się reakcji autoodpornościowej a czynnikami związanymi z HLA-B8 w normalnej (eksponowani na azbest) populacji (41).
  2. Wykazanie związku pomiędzy czynnikami związanymi z HLA-B27 a zwłóknieniem płuc i ryzykiem raka u eksponowanych na azbest (32).
  3. Pierwsze populacyjne badanie (razem z H. Matejem) częstości występowania antygenów HLA klasy I w polskiej populacji.
  4. Wykazanie związku pomiędzy wystąpieniem nietypowego reumatoidalnego zapalenia stawów a specyficznością DRB1*01 (115).
  5. Wykazanie związku pomiędzy specyficznościami DRB1*03 oraz DRB1*11 i DRB1*12 a klinicznie i rokowniczo odmiennymi wariantami sarkoidozy (137).
  6. Wykazanie związku pomiędzy polimorfizmem genów kodujacych IFN-gamma, i TNFalpha w relacji do specyficzności HLA a manifestacją sarkoidozy (93, 111,124,153).
  7. Wykazanie związku pomiędzy specyficznością DRB1*11 a ryzykiem wystąpienia aGvHD (150).
  8. Wykazanie związku pomiędzy polimorfizmem I intronu genu IFNgamma a ryzykiem aGvHD i cGvHD (155, 159).
  9. Wykazanie związku pomiędzy polimorfizmem genu IL-6 i IL-10 a ryzykiem aGvHD (220,221 abstr. rok 2001).
  10. Wykazanie związku pomiędzy polimorfizmem genów TNF-alfa i TNF-beta a powikłaniami toksycznymi po chemicznym uwarunkowaniu HSCT (149).
  11. Wykazanie związku pomiędzy polimorfizmem genu HSP70-hom a ryzykiem aGvHD (158).

Modelowe badania obejmowały poza ekspozycja na azbest również sarkoidozę i GvHD. Wykazano współdziałanie szeregu czynników genetycznych związanych z genami kodującymi HLA klasy II i co istotne III i cechami polimorficznymi genów kodujących cytokiny na reakcje zapalną i uszkodzenie tkankowe  oraz determinujące efektywność  nadzoru nad reakcją autoimmunologiczną i przeciwnowotworową. Badania lat 90-tych i te ostatnie po 2000 roku potwierdziły słuszność postawionej przeze mnie w 1973 roku hipotezy o udziale,  w kształtowaniu odpowiedzi immunologicznej,  czynników związanych z antygenami HLA, które następowo  kształtują manifestację kliniczną choroby. Ten sam uraz mogący doprowadzić do choroby np. pierwotny czynnik patomechanizmu sarkoidozy czy następstwo alloimmunizacji czy też ekspozycja środowiskowa zdrowych osobników ma swoje kliniczne odzwierciedlenie odpowiednio do czynników związanych z antygenami HLA (humoralna czy komórkowa przewaga spostrzegania urazu) a pełniejsza regulacja odpowiedzi i następstwo zapalne związane jest z potencjałem generacji cytokin zależnym w pewnym stopniu od polimorfizmu części genu odpowiedzialnych za łatwość transkrypcji.

Badania te otwierały nowe szlaki myślowe w poznaniu regulacji układu odpornościowego i weszły do literatury światowej. Byłyby niemożliwe do osiągnięcia bez wysokiej sprawności technologicznej zespołu, który stworzyłem i z którym mam szczęście pracować. Jest to zespół, który jako pierwszy w Polsce zainicjował badanie specyficzności HLA na poziomie pojedynczych nukleotydów i technologię tą skutecznie zastosował w badaniu polimorfizmu genów.

  1. Badania nad mechanizmami regulującymi możliwości układu odpornościowego  w kontroli ekspansji nowotworowej u człowieka.

Badania nad biologią i klinicznym znaczeniem komórek NK i LAK

Cykl prac publikowanych od 1984 roku do chwili obecnej dokumentuje szereg pionierskich dokonań określających dalszy rozwój badań w tej dziedzinie publikacji.

Wykazano udział tworzenia wolnych rodników tlenowych w następstwie rozpoznania i przebiegu interakcji z komórką docelową prze monocyty a nie komórki NK.. Dane te dostarczyły dowodu na brak udziału wolnych rodników w mechanizmie cytotoksycznym arsenału komórek NK, co było postulowane (54, 58,64).

Badania nad progenitorami fenotypowo zróżnicowanych komórek NK pozwoliły na identyfikację tych progenitorów we frakcji komórek o niskiej gęstości krwi obwodowej. Komórki tej frakcji pod wpływem IL-2 nabywały cech fenotypowych i czynnościowych NK. Istotną i pionierską obserwacją było wykazanie obecności w tej frakcji komórek również progenitorów hemopoetycznych. Komórki o niskiej gęstości hodowane w obecności IL-2 różnicowały się do komórek NK, natomiast bez IL-2 dochodziło w warunkach in vitro do pojawiania się młodych komórek układu granulocytarnego. Obserwacje te opublikowane w latach 1986 i 1987 wskazały jako jedne z pierwszych na obecność komórek hematopoetycznych w normalnej niemobilizowanej krwi i na możliwość różnicowania się tych liniowo zdefiniowanych komórek macierzystych do komórki dojrzałej pod wpływem dodanej cytokiny. Celowo pobudzone różnicowanie się w jednym kierunku efektorowym ograniczało różnicowanie się innej linii komórkowej (69, 71).

Obserwacje te rozszerzone zostały o badania nad regulacją różnicowania się komórek NK w kierunku aktywowanych interleukiną 2 komórek NK (LAK). Wykazano, że komórki NK pod wpływem IL-2 produkują interferon gamma (IFN-g), który na zasadzie sprzężenia zwrotnego hamuje dalsze różnicowanie i ekspansję komórek NK. Obserwacja ta miała znaczenie dla zrozumienia ekspansji komórek NK pod wpływem IL-2 wydzielanej w następstwie specyficznej aktywacji układu odpornościowego z następową samoregulacją ekspansji przez autokrynną produkcję IFN-g i TNFalpha (72, 82, 92). Obserwacje te miały znaczenie poznawcze, ale również praktyczne, neutralizacja IFN-g w czasie hodowli sprzyjała ekspansji LAK. Badania te wykorzystane zostały w praktyce klinicznej dzięki obserwacji różnicowania komórek NK w czasie rekonstytucji immunologicznej po allogenicznym przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Wykazano obecność komórek NK w pierwszej fali odnowy limfocytarnej i istnienie związku pomiędzy ekspansją tych komórek a pozytywnym nadzorem przeciwbiałaczkowym (83).

Nowe możliwości badawcze pozwoliły na podjęcie kolejnego wyzwania, jakim było wykazanie udziału komórek NK w mieszanej reakcji limfocytarnej w układzie braku doboru w antygenach HLA locus C i B (Bw4, Bw6), (146). Obserwacja ta pozwala na istotne zrozumienie udziału doboru w locus C na wystąpienie reakcji GvHD i zrozumienie ostatnich obserwacji klinicznych potwierdzających rolę doboru w locus C na ryzyko GvHD. Obserwacja ta dostarcza przesłanki do racjonalnej analizy danych sugerujących brak doboru w antygenach HLA rozpoznawanych przez komórki NK na los chorych po przeszczepie komórek hematopoetycznych.

Powyżej przedstawione badania dotyczyły stanu układu odpornościowego w okresie promocji biochemicznej i komórkowej rakotworzenia. Poniższy cykl prac związany jest z badaniami bezpośredniej interakcji pomiędzy układem odpornościowym a kliniczne jawnym guzem.

Obserwacje kliniczne.

Początkowo zainteresowanie badawcze związane było z analizą wpływu stosowanych w klinice peptydów grasiczych i śledzionowych na odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe. Zaangażowanie to skłoniło zespół, w którym działałem do zsyntetyzowania nonapeptydu grasiczego, co pozwoliło na określenie wpływu dobrze opisanego peptydu na limfocyty T in vitro (45). Efektami klinicznymi tego zainteresowania były prace na wpływem peptydów grasiczych i śledzionowych na stan odporności chorych z rakiem poddawanych leczeniu chirurgicznemu lub chemioterapii (86, 110). Zainteresowania, prace i doświadczenie z tego okresu okazały się użyteczne we współczesnej onkologii. Prowadzony przeze mnie zespół obecnie bada wpływ interferonu alfa i peptydów grasiczych na odpowiedź na chemioterapię u chorych z zaawansowanym czerniakiem, w kontrolowanym, wieloośrodkowym  badaniu klinicznym.

Prace nad udziałem autokrynnych  cytokin i chemokin raka jajnika w interakcji z układem odpornościowym i odpowiedzią na chemioterapię. Udowodniono zależność pomiędzy produkcja IL-6 a histiotypem i biologiczną charakterystyką raka jajnika (128). Pionierskim opracowaniem było również stwierdzenie istnienia korzystnej zależności pomiędzy akumulacją komórek CD45RO+ w nowotworowym wysięku otrzewnowym a przeżyciem chorych (145). Wykazano następnie produkcje SDF-1 (CXCL-12) przez komórki raka jajnika i synergistyczną oddziaływanie tej chemokiny z VEGF na angiogenezę w tym nowotworze (160). Prace są kontynuowane i kolejne publikacje zostały wysłane do prestiżowych czasopism o zasięgu światowym.

  1. Przeszczepianie komórek progenitorowych układu krwiotwórczego: charakterystyka materiału transplantacyjnego i efektywność kliniczna.

Prace z tego zakresu związane są z utworzeniem w 1987 roku Oddziału Przeszczepiania Szpiku, który jest jednym z najstarszych oddziałów tego typu w Europie i w 1995 pierwszego w Polsce Krajowego Banku Dawców Szpiku.

  1. Badania nad biologią transplantacji

Prace nad genetycznym uwarunkowaniem toksyczności i reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi w allogenicznych przeszczepieniach szpiku kostnego należą do pionierskich z tego zakresu i skrótowo zostały powyżej przedstawione.

 Prace nad biologią i immunopatomorfologią reakcji przeszczep przeciwko gospodarzowi.

Po raz pierwszy w literaturze przedstawiono relację pomiędzy apoptozą keratynocytów i akumulacją białka Ki67 w tkance objętej procesem GvHD. Te dwie cechy dokumentujące istnienie podstawowego zaburzenia cyklu wzrostowego keratynocytów w GvHD skorelowane są z intensywnością infiltracji skóry przez komórki CD8+. (127). Praca ta poprzedzona była obserwacją o zależności pomiędzy niskim poziomem IFNgamma i wysokim IL-6 a ryzykiem aGvHD,  i obecnością  transkryptów prozapalnych cytokin w bioptatach skóry objętej GvHD (100).  Pionierska i nieco zaskakująca relacja pomiędzy niskim poziomem IFNgamma a ryzykiem następowego wystąpienia aGvHD znalazła obecnie swoją genetyczną racjonalną przesłankę w badaniach dokumentujących  istnienie zależności pomiędzy polimorfizmem genu IFNgamma związanym z niską produkcją tej cytokiny a ryzykiem GvHD (155, 159)

Istotnym osiągnięciem było wykazanie udziału komórek NK w reakcji MLC w sytuacjach braku doboru w antygenach locus C i B oddziaływujących na KIR (146). Praca ta pierwsza w literaturze światowej znalazła swoje odzwierciedlenie w wykazaniu w opracowaniu Światowego Rejestru Przeszczepiania Szpiku o  istotności braku doboru w locus C na przeżycie chorych po allogenicznym przeszczepieniu szpiku.

Prace na badaniem komórek progenitorowych i ich pozyskiwaniem dla celów transplantacyjnych

Pionierskim i znaczącym klinicznie opracowaniem było opisanie i porównanie profilu komórkowego materiału transplantacyjnego pozyskanego z krwi obwodowej po mobilizacji zdrowych przez G-CSF. Udokumentowano różnice w profilu komórek CD34+ w materiale z krwi i szpiku na korzyść wyższej liczby wyżej zróżnicowanych  komórek CD34+ w preparacie krwi a zarazem obecność w preparacie z krwi komórek CD34+ zapewniających trwałą rekonstytucję hematologiczną (121). Taką konkluzję można było osiągnąć przez porównanie badania materiału transplantacyjnego z efektywnością kliniczną przeszczepu ten materiał wykorzystującą. Porównano tempo odnowy hematologicznej po przeszczepieniu z krwi i szpiku i wykazano zależność pomiędzy dawką komórek CD34+ a czasem rekonstytucji podstawowych komórkowych składowych krwi (121). Praca ta została poszerzona o badania obecności i gęstości CXCR4 na subpopulacjach CD34+. Po raz pierwszy wykazano w badaniu materiału transplantacyjnego pozyskanego z krwi od zdrowych dawców, że mobilizacja jest pochodną obniżenia gęstości CXCR4 na komórkach CD34+. Wykazano, że wydajność w CD34+ materiału transplantacyjnego z krwi jest skorelowana odnośnie krwi z obecnością komórek CXCR4- a ze szpiku CXCR4+. Obserwacja ta ma znaczenie poznawcze i kliniczne, pozwala na ocenę efektywności mobilizacji jeszcze przed decyzją o pobraniu materiału transplantacyjnego (praca w druku).

  1. Prace kliniczne, w tym pionierskie w zakresie opracowywania racjonalnych przesłanek i wprowadzenia nowych typów uwarunkowania przeszczepienia i chemioterapii przeszczepowej

Pionierskie opracowanie i wdrożenie wysokodawkowej sekwencyjnej chemioterapii przeszczepowej w leczeniu chorych z drobnokomórkowym rakiem płuc.

Wykazano wyższość zastosowania wysokodawkowej chemioterapii w postępowaniu pierwszego rzutu w leczeniu tego raka w porównaniu do standardowej chemioterapii. Prace te stały się podstawą opracowania przez międzynarodową grupę z moim udziałem programu zastosowania sekwencyjnej potrójnej wysokodawkowej chemioterapii trzykrotnie też wspomaganej przeszczepieniem komórek hematopoetycznych w raku płuc (81, 103, 116, 117,126). Wyniki tych badań weszły do podstawowej literatury światowej, włączając w to podstawowy amerykański podręcznik onkologii pod redakcją de Witta.

Pionierskie wdrożenie klinicznego zastosowania krwi od mobilizowanych zdrowych dawców w przeszczepach allogenicznych u człowieka ze  współautorstwem podstawowej pracy Europejskiej Grupy Przeszczepowej odnośnie klinicznego zastosowania tej metody (104).

Nowatorskie  opracowanie metody uwarunkowania przeszczepienia komórek krwiotwórczych w niedokrwistości aplastycznej Fanconiego. Metoda ta wprowadzona w 1994 roku  stanowiła prototyp uwarunkowania przeszczepienia o zredukowanej toksyczności w oparciu o surowicę anty-tymocytarną.

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych we wrodzonych niedoborach odpornościowych , w tym unikalnych w skali światowej (154).

Większość prac opublikowana była w piśmiennictwie o zasięgu ogólnoświatowym. Impact Factor prac opublikowanych od 2000 roku wynosił rocznie średnio 1,6784 a ostatnie prace w roku 2004 do teraz w czasopismach ze średnim IF – 4.3783.

Prace opublikowane były kilkusetkrotnie cytowane.. W okresie, który podlegał weryfikacji indeksu cytowań  (tj. od 1974 roku do teraz) prace cytowane były w sumie 607 razy: w latach 1974 – 1995 333 razy a w latach 1996 – 2004 274 razy. Prace cytowane były wielokrotnie w podręcznikach o ogólnoświatowym zasięgu, począwszy od pierwszego podręcznika „HLA and Diseases” a skończywszy na edycji 2004 Textbook of Oncology

 

Działalność dydaktyczna:

  • Opiekun kilkudziesięciu prac magisterskich
  • Promotor kilkudziesięciu doktoratów, w tym dwa doktoraty (dr n. biol. Katarzyna Bogunia-Kubik,  dr n. biol. Ilona Kryczek) wyróżnione Nagrodą im. Aurelii Baczko za najlepszą pracę doktorską w dziedzinie nauk medycznych (1999, 2002)
  • jedna habilitacja (dr n. biol. Katarzyna Bogunia-Kubik (2003)),

 

Działalność i pozycja międzynarodowa:

  1. Prowadzenie wykładów i seminariów na zaproszenie większości  liczących się uczelni europejskich i szeregu amerykańskich
  2. Wykłady na zaproszenie i prowadzenie sesji na europejskich zjazdach Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku i Europejskiej Federacji Immunogenetyki.
  3. Recenzent przewodu doktorskiego na Uniwersytecie w Paryżu i profesury Uniwersytetu w Bostonie
  4. Członek rzeczywisty z wyboru Collegium Ramazzini
  5. Członek-korespondent  European Academy of Sciences, Arts and Humanities.
  6. Koordynator naukowy programu Komisji Europejskiej: Information Technology for Stem Cell Registries Network (StemNet).
  7. Członek konsorcjum z ramienia Europejskiej Federacji Immunogenetyki programu Komisji Europejskiej: Procedures for Organization of Secure European Integrated Donation Chain in Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Technical, Organizational and Quality Improvement; Legal, Ethical and Social Issues (POSEIDON).
  8. Koordynator krajowy programu Komisji Europejskiej: Regional and International Integrated Telemedicine Network for Medical Assistance in End Stage Diseases and Organ TRANSPLANT (Retransplant)
  9. Członek konsorcjum programu Komisji Europejskiej: The development of immunotherapeutic strategies to treat haematological and neoplastic diseases on the basis of optimized ALLOgeneic STEM cell transplantation (AlloStem)
  10. Projektodawca i organizator warsztatów kontroli jakości dla 26 laboratoriów typowania tkankowego Europy Środkowowschodniej, począwszy od St. Petersburga, a skończywszy na Istambule.
  11. Doradca Europejskiej Federacji Immunogenetyki ds. Europu Środkowowschodniej a następnie członek z wyboru – na drodze ogólnoeuropejskiego głosowania – Zarządu tej Federacji.

Działalność organizacyjna:

  1. Kierownik Zakładu Immunologii Klinicznej Instytut Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN we Wrocławiu.
  2. Organizator i kierownik najdłużej istniejącego w Polsce Oddziału Przeszczepiania Szpiki
  3. Organizator i kierownik pierwszego w Polsce Krajowego Banku Dawców Szpiku
  4. Założyciel i pierwszy prezydent Polskiego Towarzystwa Immunogenetycznego
  5. Założyciel i pierwszy dyrektor Dolnośląskiego Centrum Transplantacji Komórkowych z Krajowym Bankiem Dawców Szpiku